（报告出品方/作者：华安证券，谭国超）
1目前全球疫情依旧严峻，Omicron占据主导
1.1新冠病毒毒株持续迭代，主要变异株分为5种
新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的RNA病毒，新型冠状病毒主要的传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接触的情况。其突变在全球范围内每个月都会发生2—3个，年5月，世卫就开始用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名11种变异毒株，其中主要的变异毒株被分为5种，分别为Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron。总体上看，变异后的新冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球疫情的防控形势刻不容缓。
1.2国内外新增病例持续上升，韩国越南确诊病例激增
截至年03月17日，根据全球流行病学数据统计：
（1）确诊病例：全球确诊病例总数达4.60亿例，总确诊人数前三的国家为：美国（万人）、印度（万人）、巴西（万人）。
（2）单日新增确诊：全球单日新增确诊人数为万人；单日新增确诊前三的国家为：韩国（62.1万人）、德国（29.7万人）、越南（17.8万人）。
（3）死亡病例：全球累计死亡病例达万例；全球单日新增死亡人数约人。
（4）部分国家每百万人口中每日新增确诊新冠的新冠病例变化（七日移动平均）。
（5）截至3月17日，全球、香港、韩国、美国、法国、德国、俄罗斯、英国新发病例（每百万人）、住院病历、重症病人（每百万人）、新增死亡（每百万人）对照情况。
（6）国内新增确诊病例：17日0—24时，全国新增确诊病例例。其中境外输入病例73例，占比2.97%；本土病例例，占比97.03%。过去一周，国内新增病例合计例，本土病例例，占比94.18%，远高于上周的40.24%。国内确诊病例在3月13日起有大幅上升。香港地区也存在大量病例，2月第五波疫情爆发后已累计确诊64.5万例，3月17日确诊2.2万例，虽然已经有所下降，但疫情情况仍不明朗。
2新冠小分子药物撑起疫情治疗半边天
2.1新冠小分子药物作用机制
新冠小分子药物涵盖多个靶点，主要为RdRP抑制剂（默沙东的Molnupiravir），3CL蛋白酶抑制剂（辉瑞的Paxlovid）。
RNA聚合酶抑制剂：
RdRP也称为RNA依赖的RNA聚合酶，在RNA病毒基因组复制和转录过程中发挥关键作用。由于人体的RNA聚合酶没有RdRP活性，所以靶向病毒RdRP的小分子药物并不会威胁宿主细胞的生理活动。因此，RdRP是一个更可靠的重要抗病毒药物靶标。
以默沙东公司和合作伙伴Ridgeback研制的Molnupiravir的作用机制为例：
Molnupiravir的活性形式为NHC-triphosphate(β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸)，这是一种病毒聚合酶的弱底物替代物。当患者使用药物时，SARS-Cov-2病毒RdRP会错误使用NHC-triphosphate，使其替代三磷酸胞嘧啶核苷酸或三磷酸尿嘧啶核苷酸。随后，SARS-Cov-2病毒RdRP以混入NHC-triphosphate的RNA作为模板进行复制，NHC会介导大量碱基A或G插入模板与其发生配对，致使RNA产物发生突变。
蛋白酶抑制剂：
SARS-CoV-2病毒基因组的蛋白类型划分为3类：非结构蛋白（3CL蛋白酶（Mpro）、木瓜蛋白酶样蛋白酶PLpro等）、结构蛋白（Spike、Envelope等）和辅助蛋白。其中，3CL蛋白酶负责多聚蛋白多个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖至关重要的蛋白。值得注意的是，Mpro在不同冠状病毒中保持结构上的高度保守性，在人体中也不具有同源蛋白。因此，靶向Mpro的蛋白酶抑制剂不容易伤害其他蛋白，有更高的安全性和有效性。辉瑞的Paxlovid即借助靶点Mpro抑制病毒需求的相关蛋白的形成，有效阻止病毒复制。
2.2全球新冠小分子药物研发星罗棋布
全球疫情遍地开花促使新冠特效药不断推进研发进度，力争上市。目前，全球已上市EUA新冠小分子药物共有4款。其中，巴瑞替尼（靶点JAK）于日本上市，美国EUA；瑞德西韦（靶点：RdRp,核苷类似物）分别于日本、欧洲、美国上市；Molnupiravir（靶点：RdRp,核苷类似物）于英国上市，美国EUA；Paxlovid（靶点：3CL）美国EUA，中国获附条件批准。几款药物的数据结果均表明治疗新冠效果显著。
除此之外，全球（除中国）仍有多款在研口服新冠小分子药物，靶点也多以RdRp和3CL为主。适应症涉及无症状、轻度、中度以及重度患者，加上其给药方式大多为口服，使患者接受治疗更为方便，助力击溃新冠疫情。
国内新冠小分子药物的研发进度也在快速推进。处于III期临床的药物有阿兹夫定、普克鲁胺、法维拉韦。但海正药业最新公告显示法维拉韦仅适应于治疗成人新型或再次流行的流感、普克鲁胺美国临床III期中期分析结果显示未达到统计学显著性。其次，君实生物的VV也被寄予厚望，目前处于临床II/III期，在乌兹别克斯坦获批EUA，在中国的I期临床结果也表明临床安全性良好。最后还有多款药物处于临床前阶段，助力国内新药的诞生。
2.3辉瑞Paxlovid疗效显著
Paxlovid是由辉瑞公司研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为3CL主蛋白酶。于年12月22日获批美国EUA，年2月11日获得中国附条件批准。临床阶段的II/III期临床试验结果表明服用该药物可以使得患者住院或死亡率减少89%。
Paxlovid主要有两种药品组合而成，一片是奈玛特韦片（nirmatrelvir），旨在抑制3CL蛋白酶，从而阻止病毒复制；另一片则是利托那韦片（ritonavir）,可减缓奈玛特韦的分解，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。
将奈玛特韦的合成路径进行拆分，可以分成两大部分：首先是SM1环谷氨酰胺类似物的合成路径，以N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与溴乙腈反应，引入乙腈片段并构建出新的手性中心（单一构型）；二氧化铂氢化还原氰基后，碱性胺酯交换关环得到化合物1；也可以采用路易斯酸/硼类还原剂还原氰基，直接关环得到化合物1。此合成路线为两步或者三步反应，总收率最高66%。
SM1另一合成路径为：N-Boc-L-谷氨酸二甲酯为原料，HDMSLi/-78℃条件下，与烯丙基溴反应，构建出新的手性中心2（单一构型）；用Boc保护酰胺后，LemieuxJohnson氧化组合，高碘酸钠和催化量四氧化锇氧化双键得到醛基4；甲氧基氯化铵和醛反应得到甲基肟5；雷尼镍氢化还原关环得到化合物6（双Boc产物）。此合成路线总共5步反应，86%总收率。
其次是SM2CAS：-77-1的合成路线图。首先是合成路线一：（1）以羟基被保护的异戊烯醇（I）为原料；用式（II）的化合物对原料的双键进行加成反应，得到三元环中间体（III）；（2）对三元环中间体（III）上的乙酯基进行水解反应，并脱除保护基R，得到3-羟甲基-2,2-二甲基环丙基甲酸（IV）。
其次是合成路径二：该路径以菊酸乙酯为起始物料合成卡龙酸，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成大量的含锰残渣对环境造成污染。同时在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。
2.4默沙东Molnupiravir治疗效果不及预期
Molnupiravir是由默沙东公司联合RidgebackBiotherapeutics、EmoryUniversity共同研发的用于治疗轻度至中度，且有可能转化为重度和住院的新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为RdRp，年11月4日，该药于英国上市，是全球首个上市的口服新冠小分子药物。年12月23日，该药也在美国获批EUA。此外，默沙东公司于去年年底公布，新冠特效药Molnupiravir试验结果表明，该药中期数据住院以及死亡率降低48%，但随后分析结果表明，只能降低30%。
目前报道出来有关Molnupiravir的合成路线有多条，分别是以尿苷、胞嘧啶、核糖为原料。以尿苷为原料的合成路线：首先是专利路线：（1）尿苷①和丙酮在硫酸催化下保护双羟基，得到缩酮②；（2）缩酮②直接用三甲胺碱化，然后在三乙胺和DMAP催化下和异丁酸酐反应后，分离得到油状物③；（3）油状物③与7eq.三氮唑，在8eq.三乙胺的条件下，用1.5eq.三氯氧磷处理得到④，后处理需要柱层析（收率仅29%）；（4）中间体④在异丙醇中和羟胺作用得到⑤，分离后得到油，逐渐结晶；（5）中间体⑤在甲酸下脱除缩酮保护，异丙醇和甲基叔丁基醚结晶得到API。一共包含5步反应，但是总收率很低，尤其是化合物④的制备。
其次是改进路线，最大的改进就是专利路线中收率为29%的一步。主要路径如下：（1）以尿苷uridine为原料、NMP为溶剂，先用三甲基氯硅烷保护羟基，然后三氮唑在三氯氧磷作用下引入，需要10eq.的三氮唑，最后醋酸甲醇解离醚键，中间体43直接析出。收率88%，明显高于专利路线；（2）中间体1在硫酸催化下，和2，2-二甲氧基丙烷反应保护双羟基得到2，直接在碱性环境下进行异丁酸酐的酯化反应得到化合物3。两步收率接近%；（3）离去三氮唑，引入羟胺，得到4。约90%收率；（4）最后脱除缩酮保护，采用flow工艺，控制放热同时降低酯水解和羟胺水解杂质，得到API。5步反应总收率60%。最大改变是引入三氮唑的方法和步骤。
2.5辉瑞、默沙东授权MPP相关情况
MPP（MedicinePatentPool），医药专利池组织，于年在日内瓦成立。MPP通过与原研药企就药品专利的自愿许可进行谈判，原研药企将其药品专利放入专利池中，仿制药企向MPP申请获得专利池中的专利实施许可，生产并向中低收入国家供应仿制药。由于新药具有专利保护期，期间仿制药不得上市销售。因此，MPP主要是和药企交涉，在特定时间和地区争取药企授权仿制药企业生产，从而以较低的价格供特定低收入国家患者使用。
目前辉瑞Paxlovid与默沙东Molnupiravir均已进入专利池。年1月20日，药品专利池组织宣布与27家仿制药药企达成协议，生产低成本新冠口服药Molnupiravir，供应给个低收入国家（不包括中国）。27家药企中，有5家来自中国。另外，年03月17日药品专利池宣布与35家仿制药企达成协议，生产辉瑞新冠口服药奈玛特韦及Paxlovid，供应给95个中低收入国家（不包括中国），35家药企中有5家来自中国。
默沙东新冠口服药Molnupiravir在欧美发达国家的价格为美元，辉瑞新冠口服药Paxlovid在欧美发达国家的价格为美元。辉瑞与凯莱英等签订合作订单。辉瑞年计划产能高达1.2亿份疗程。MPP的授权地区仅限上述中低收入国家，对其市场规模影响不大。中国、巴西等主要市场也不在MPP授权范围内。
2.6君实生物VV疗效显著、安全性良好
VV是由君实生物公司联合中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所、旺山旺水、中国科学院中亚药物研发中心共同研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为RdRp抑制剂以及核苷类似物，年12月31日，君实生物宣布乌兹别克斯坦卫生部已批准其口服核苷类康新冠病毒药物VV的紧急使用权，有望下半年递交新药上市（NDA）申请。VV目前处于临床II/III期，开展全球多中心临床研究，且最新中国三项I期数据表明：SAD研究：AUC和Cmax在25-mg剂量范围内以近似剂量比例的方式增加。T1/2在4.80-6.95小时内。MAD研究：重复给药VV后，Cmax和AUC的累积率有轻微的累积。FE研究：标准膳食对VV的Cmax和AUC没有影响。
VV作为一种瑞德西韦衍生药物，相关研究表明在小鼠模型中，VV表现出与Molnupiravir相当的抗病毒活性。
2.7真实生物阿兹夫定拓宽新用途，全球多中心开展临床
阿兹夫定，是一种艾滋病毒逆转录酶抑制剂，能够有效抑制艾滋病病毒在体内的逆转录与复制，是中国具有独立知识产权的抗艾滋病新药品种。该产品是由真实生物研发的一款口服类药物。其作用靶点主要有Vif、RT、RdRp、NS5Bpolymerase，对新冠治疗也有作用，主要适用于轻中度以及重度新冠患者，目前在中国、俄罗斯以及巴西开展III期临床，在巴西开展的针对中重度患者III期临床已完成。
合成路线：以2’-氟-4’-叠氨基-尿嘧啶核苷中间体为原料，首先经过碱解脱除保护基，随后再进行硅醚胺解，得到阿兹夫定。该发明一步得到胺解产物，减少反应步骤，从而提高收率。（报告来源：未来智库）
2.8盐野义S-有效降低患者病毒滴度阳性
Ensitrelvir（S-）是由日本盐野义公司研发的用于治疗轻度至中度新冠患者的一种口服新冠小分子药物，其作用靶点为3CL蛋白酶抑制剂。目前处于临床II/III期，S-临床2a期数据显示S-可迅速降低病毒载量，对比安慰剂组，S-组患者病毒滴度阳性比例迅速下降，试验中并未发现高等级或严重不良反应。临床2b数据结果显示治疗组病毒滴度快速下降，且下降程度大于2a组，治疗5天后，呼吸相关评分有显著改善。
2.9其他相关新冠小分子药物/膜融合抑制剂
由于大部分新冠小分子药物给药方便，多数口服给药，加上其作用机理多样，可以在多个环节抑制和阻断病毒的复制与传播，对抗击新冠起到很大作用。所以除了上述几个公司外，我国还有多款药物处于临床或临床前阶段。如法维拉韦与普克鲁胺均处于临床III期，EG-A处于美国、印度临床II期，EG-与FB处于临床I期，多款药物临床前阶段。
冠状病毒膜融合抑制剂是基于病毒S2亚基的HR2序列设计的多肽小分子药物，其可以与冠状病毒的HR1区相互作用形成异源六螺旋结构（6-HB），从而抑制了HR1和HR2结构域之间同源6-HB的形成，阻断了病毒与宿主细胞的融合。该类药物国内也有少数企业研发，如悦康药业等。
3新冠小分子药物上游需求与供给
3.1疫情大流行之下，新冠小分子产业链热度空前
在新冠全球流行的大背景下，新冠口服小分子创新药成为全人类翘首期盼的特效药。这意味着与一般创新药物要经历漫长的爬坡期不同，其需求会将在短期内集中爆发，这给新冠产业链带来挑战的同时也带来了巨大机遇。中国拥有成熟的基础化工体系和完整布局的医药制造产业链，具有更低的上游原材料成本优势以及稳定可持续的供应能力，使得中国企业在此次新冠供应链中占据重要位置。
小分子药物的生产过程大致可以分为从基础化工品到中间体、原料药再到药品制剂。在这其中中间体又分为nonGMP初级中间体和GMP高级中间体，涉及的品种繁多，因此可参与的企业也众多。在过去的十几年间，国内头部的CDMO企业不断实现国际医药创新高端制造供应链上的突破，国际认可度持续提升。可以预见中国企业在新冠小分子药物的中间体、原料药CDMO订单有望快速放量。
具体来看，目前已实现商业化生产的新冠口服小分子药物有辉瑞的Paxlovid和默沙东的Molnupiravir。我们梳理了在产业链上各个环节具有相关性的企业情况，在中间体环节，涉及的具体品种包括异戊烯醇、菊酸、卡龙酸酐、54-9、SM1、SM2等，国内拥有该类产品的相关企业有雅本化学、尖峰集团、圣泉集团、新和成、乐普医疗、圣泉集团、天宇股份、金城医药、美诺华、海辰药业、金达威等；在原料药环节，涉及的品种有奈玛特韦、利托那韦，相关企业有雅本化学、乐普医疗、海辰药业、奥瑞特、精华制药（森萱）；在制剂环节，主要有通过MPP授权的可进行仿制的歌礼药业、复星医药、朗华制药等，还有流通配送商中国医药。
3.2已上市新冠小分子药物需求爆发，上游供应链持续受益
随着口服新冠小分子药物陆续从研发进入商业化阶段，在疫情的催化下，迅速放量，对上游中间体、原料药的需求也呈现爆发式增长。根据公司最新预测，年辉瑞Paxlovid需要供给1.2亿疗程，单价美元/疗程，预计销售在.8亿美元；默沙东Molnupiravir预计供给万疗程，单价美元，销售规模在亿美元。
默沙东Molnupiravir链条：MPP率先释放增量需求
默沙东的Molnupiravir于年11月15日通过英国紧急使用申请，11月30日通过美国紧急使用申请，目前已陆续通过了印度、印尼等国的紧急使用申请。Molnupiravir采用核糖核苷类似物技术路线，作用机制主要是诱导病毒RNA复制过程中产生变异。
年，1月20日，MPP组织宣布与27家仿制药企业签署协议，生产默沙东口服COVID-19抗病毒药物molnupiravir，并向个低收入和中等收入国家供应，此份协议允许仿制药制造商生产molnupiravir原料药和/或制剂。27家企业中，5家公司将重点生产原料药，13家公司将同时生产原料药和制剂，9家公司将生产制剂，获得授权的公司遍布全球，包括孟加拉国、中国、埃及/约旦、印度、印度尼西亚、肯尼亚、巴基斯坦、南非等11个国家。其中中国有5家药企入围协议名单，复星医药、博瑞医药、龙泽制药与上海迪赛诺4家获许可同时生产Molnupiravir的原料药和成品药，维亚生物旗下朗华制药则获许生产Molnupiravir的原料药。值得注意的是，MPP许可有市场限制，主要面向低等和中低等收入国家，不包括中国和欧美等市场。因此国内获授权企业的最终放量情况依赖相关国际市场的开拓进展。
MPP带动巨大上游产业链空间。预计年全球Molnupiravir供应将进一步释放，带动上游中间体和原料药及其相关CDMO需求持续提升。除获得授权的5家企业外，中间体供应商也将充分受益。由于原料药和制剂受到专利、注册等限制性因素影响，未授权企业很难进入，而中间体可以直接对外销售。
默沙东的Molnupiravir属于核苷类似物，现有合成路线以尿苷或胞苷起始，经化学合成和/或酶催化酰化得到。专利路线下，制备Molnupiravir的起始原料为尿苷，后经过羟基保护、酯化、三氮唑化、羟胺生成、羟基脱保护等五步反应得到目标化合物，总体来说反应条件温和，合成过程简单。目前涉及上游原料药中间体的有拓新药业、天宇股份，以及获得MPP授权仿制资格的复星医药、博瑞医药。
辉瑞Paxlovid链条：原研产能规划1.2亿疗程，激活全产业链
辉瑞口服药Paxlovid于年12月22日通过美国FDA紧急使用申请，年2月11日在国内获批附条件上市。根据辉瑞年报披露，已将年Paxlovid的产量预计提高到1.2亿疗程。从其商业化进程中可以看到，美国、英国政府已分别采购万、万疗程，并计划今年在美国交付万疗，均需在年交付。另外，辉瑞还与药品专利池组织达成协议，后者可以把权利分发给仿制药企业生产Paxlovid供应全球95个国家，覆盖约53%的世界人口，可以预计Paxlovid产能将持续提升，市场潜力巨大。
年3月17日，日内瓦药品专利池（MedicinesPatentPool,MPP）组织宣布，已与35家药企签署协议，允许其生产辉瑞新冠口服药Paxlovid成分之一奈玛特韦（nirmatrelvir）原料药和/或制剂。根据协议，35家企业中，6家将重点生产原料药，9家将负责生产制剂，其余20家企业同时生产原料药和制剂。其中5家中国企业获得授权，分别是上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、复星医药、九洲药业。九州仅生产原料药，另外4家可同时生产原料药和制剂。
Paxlovid采用3CL蛋白酶抑制剂技术路线，作用机制是借助靶定3CL蛋白酶抑制病毒辅助过程中需求的非结构蛋白的形成，目前有效率最高。Paxlovid由奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，奈玛特韦（nirmatrelvir），即3CL蛋白酶抑制剂PF-（简称PF），旨在抑制SARS-CoV-2蛋白，以阻止病毒复制；另一片利托那韦(ritonavir)，有助于减缓PF-的代谢或分解，使其在体内有效浓度维持较长时间，以帮助其在较高浓度下在体内保持更长时间的活性。在治疗新冠的用药周期上，Paxlovid一个疗程需要五天，每天两次，按照mgAPI/片计算，一个疗程所需原料药为3g。
Paxlovid合成链较长，从基础原料谷氨酸、菊酯或异戊烯醇到最终API，需要经历二十多个步骤。目前存在三种合成路径，但具体到上游中间体和原料层面来看，Paxlovid主要涉及卡龙酸酐、氮杂双环、SM1、SM2四大核心中间体。
卡龙酸酐用于合成PF部分，按照辉瑞1.2亿疗程的计划产能计算，对应PF原料药需求吨，按卡龙酸酐单耗1.8-2.0来测算，需要卡龙酸酐大致为吨-吨。目前国内市场上医用卡龙酸酐销售厂家有雅本化学和尖峰集团两家。其中雅本化学专利技术制备以异戊烯醇icon为起始物料，收率和质量更好，更加经济环保；月产能20吨，年产吨。尖峰集团北卡子公司也可以生产，但所拥有专利的技术路线收率较低、生产成本较高、竞争优势弱。
SM1和SM2两条主要中间体合成路径较为复杂，对起始物料供应和合成能力要求高，短期内大幅扩产能力较弱，成本和价格均居高不下。我国具备SM1/SM2片段供应能力且产能充足的供应商有美诺华、天宇股份、海辰药业、奥锐特等。
利托那韦方面，国内精华制药子公司森萱医药占了利托那韦中间体市场的70%，位居行业第一，设计年产能可达吨；海特生物子公司厦门蔚嘉可进行利托那韦等关键中间体的销售，有海外销售，核心专利有利托那韦的合成方法。
此外，公开信息显示飞凯材料医药中间体有用到辉瑞等公司的原料药厂中，独供某片段，对接凯莱英、药明康德等CDMO企业；瑞联新材中报称供应给辉瑞公司的某医药中间体产品对应终端药物适应症为COVID-19项目，与凯莱英有相关新冠药物中间体合作。
其他链条：盐野义供应链驱动在即，国产口服新冠药物链条值得期待
除已上市的默沙东Molnupiravir和辉瑞Paxlovid，还有日本盐野义的S-已向日本厚生劳动省提交了临床治疗认可申请，S-采用的技术路线与辉瑞相同，为3CL蛋白酶抑制剂，有望成为全球第三款获批的新冠口服药，已进入获批前最后阶段。日本盐野义新冠口服药已目前公布的数据优于辉瑞且是单药。考虑到中国平安为盐野义重要战略性股东，且其在国内有一家南京长澳工厂，因此中国相关企业在其供应链中有望率先获益。
国内新冠口服药方面，目前尚无国产产品获批，但多家企业正在积极布局，其中真实生物、君实生物研发进度最快，产品有望年内获批。真实生物的新冠口服药为阿兹夫定，采用核苷酸类似物技术路线，同默沙东Molnupiravir类似，涉及公司主要有上游原料药和中间体供应商拓新药业、奥翔药业。君实生物的新冠口服药VV，技术路线也是核苷类似物，涉及公司主要有上游原料药和中间体供应商河化股份等。
3.3国内相关企业CDMO订单不断、产能充分
新冠供应链是国内CDMO公司打开国际市场、参与全球创新药物生产的重要契机。目前国内头部小分子CDMO企业已经凭借强大的产能供应、成本优势和交付能力，在新冠产业链中占据重要位置。从年Q4开始，新冠口服小分子原研企业的新冠药物相关订单已持续分拨给中国CDMO企业。
新冠口服小分子药物赛道的火热为国内小分子CDMO带来巨大增量。从订单上来看，目前受益最充分的是小分子CDMO头部企业凯莱英和博腾股份。年11月17日~年2月20日，凯莱英公告发布三次公告，获得3项小分子业务大订单总金额合计高达93.62亿元。另外，年11月30日和年2月11日，博腾股份公告两次收到国外大客户CDMO订单合计8.98亿美元（约57亿人民币）。大体量的在手订单为其业绩高增长提供保障。CDMO企业充足的在手订单进而又带动上游中间体供应商同步受益。
从产能上来看，目前国内头部小分子CDMO产能各在m上下，药明康德m、凯莱英接近m、博腾股份m。在小分子CDMO的持续高景气及大订单的加持下，头部企业纷纷进入产能加速建设阶段，以确保订单交付和持续的产能供应。从目前公司披露的产能计划来看，预计到年各自产能将在现有基础上翻倍增长。
4中和抗体药物强效抵御疫情
4.1新冠中和抗体药物作用机制
新冠中和抗体是中和SARS-Cov-2病毒的人源化单克隆抗体，能够阻断新冠病毒感染人体细胞，具有高特异性、高活性、有效性等特点，是一种强有力的治疗手段。新冠中和抗体的主要靶标为SARS-Cov-2病毒Spike蛋白的受体结合区域(RBD)。
SARS-Cov-2病毒的Spike蛋白分为S1和S2结构域。S1结构域包括RBD和NTD，S2结构域包括融合肽（FP）、HR1、HR2等。Spike蛋白通过RBD与宿主细胞的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体蛋白结合，使其S2结构域的构象发生改变，导致S2中的FP暴露，在细胞膜上形成融合孔。随即新冠病毒RNA遗传物质进入宿主细胞，宿主细胞受到病毒感染。RBD作为介导病毒和宿主细胞ACE2受体结合的关键区域，成为新冠中和抗体研究的主要靶点。
靶标Spike蛋白RBD的新冠中和抗体正是通过阻断RBD与ACE2结合来阻止新冠病毒感染宿主细胞。同时，中和抗体与病毒结合的免疫复合物容易被巨噬细胞吞噬清除，与表达病毒抗原的细胞结合能够加速激活抗体、促进巨噬细胞吞噬。
4.2全球已上市/在研中和抗体药物概况
目前全球（不包含中国）已有6款新冠中和抗体药物获批上市/EUA，7款药物处于临床后期阶段，给药方式均为注射。
但由于新冠疫情来势汹汹，病毒不断变异，已上市的几款药物中，罗氏再生元的REGEN-COV（casirivimab+imdevimab)以及礼来的Bamlanvimab和国内的etesevimab对奥密克戎变异株无效，因此FDA于年1月24日修订对这两种新冠中和抗体的紧急使用权，限制其在美国范围内使用，并将这些抗体的使用限制于那些感染或暴露于对这些治疗敏感的新冠病毒变种的患者。不过FDA指出，GSKVirBiotechnology联合研发的新冠中和抗体sotrovimab对变异毒株仍然有效。且由礼来（联合Abcellera)研发的超级中和抗体Bebtelovimab已于年2月11日获批美国EUA，作为一款广谱中和抗体，对目前所有已知的关键突变株都保持了强大的中和活性，包括Omicron突变株。
而目前国内研发的中和抗体仅有腾盛博药的BRII-/BRII-于年12月8日在中国上市，君实生物（联合礼来）研发的JS于年2月13日获批美国EUA。另有9款药物处于临床阶段，2款药物正在申报临床，17款药物处于临床前阶段。
4.3再生元REGEN-COV对Omicron无效
由再生元联合罗氏共同研发的新冠中和抗体药物REGEN-COV（casirivimab+imdevimab)于年11月21日获批美国EUA，年7月20日在日本获批上市，年11月12日在欧洲获批上市。主要针对轻中度新冠患者以及暴露后预防。针对重症患者还处于研发阶段。但是对Omicron变异毒株无效，已于年1月24日被FDA停止分发。
4.4礼来国内中和抗体对Omicron无效
由礼来和国内企业联合中国科学院上海药物研究所，中国科学院武汉病毒研究所等共同研发的新冠中和抗体药物埃特司韦+巴尼韦于年2月13日获批美国EUA，主要针对轻中度新冠患者（包括12岁以上儿童），给药方式为注射。目前研究表明该新冠中和抗体药物对Omicron变异毒株无效，已于年1月24日被FDA停止分发。
4.5GSK和VIR的sotrovimab对Omicron仍有效
GSK公司联合VirBiotechnology公司共同研发的新冠中和抗体药物sotrovimab已于年5月26日获批美国EUA，年9月27日在日本获批上市，年12月17日在欧洲获批上市。该药物主要针对轻中度新冠患者，给药方式注射，且相关研究结果表明该新冠中和抗体药物对Omicron变异毒株仍然有效。
4.6腾盛博药BRII-/BRII-对多变异毒株保持中和活性
由腾盛博药联合清华大学、医院共同研发的BRII-/BRII-（安巴韦单抗+罗米司韦单抗）于年12月8号在中国上市，是中国第一个上市的新冠中和抗体。主要针对的是轻中度且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年新冠病毒感染患者，给药方式为注射。年12月12日，腾盛博药发布公告，实验中和数据表明，BRII-/BRII-（安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法），对新冠病毒变异新变异株奥密克戎和其他广受