本文原载于《国际呼吸杂志》年第13期
既往人们认为健康人群下呼吸道和肺部是无菌的，健康人下呼吸道和肺部培养分离出特定病原体意味着标本受上呼吸道微生物的污染。近十年来，由于16SrRNA扩增后进行测序分析技术的应用，可以将微生物群落分类到种甚至对亚种级别进行分析，该技术应用于微生物群落多样性和构成的分析，大大拓展了我们对微环境微生态的认识。已有大量研究证实，下呼吸道和肺部并不是无菌的，实际上隐藏着大量多元微生物。肺部与上呼吸道相通，是一个持续暴露于微生物的器官，普遍存在亚临床吸入上呼吸道微生物的情况，肺部持续遭受微生物的迁入和局部黏膜及黏液纤毛的防御清除，并处于动态稳定过程。健康人群气道所含的细菌与上呼吸道相似，但又有别于上呼吸道细菌。通过多个生态参数(群落丰度、群落组成、个体间差异和群体来源相似性)分析发现，右上叶较远端部位的微生态更接近上呼吸道。随着与上呼吸道来源群体距离越远，群落丰度越低[1]。采用免培养技术发现健康人群肺部主要定植菌为拟杆菌和厚壁菌门[2,3]。肺部的细菌生物量相对肠道及上呼吸道较低，BALF的细菌载量为4.50～8.25logcopies/ml[4]，约每个细胞含菌10～个[5]。尽管某些个体表现出微生物群落的多样性，但在人群中个体变异较小。氧分压张力、血流、pH、体温、炎症细胞趋化产物和上皮细胞结构等可影响微生物的增殖，肺部生物地理学差异也可影响下呼吸道微生物的多样性。慢性气道和肺部疾病导致肺部结构或功能异质性改变，这些结构或功能改变导致微生物增殖的影响因素发生变化，进而发生局部微生态构成改变(感染)，从而导致慢性气道和肺部疾病的急性加重或急性发作。
1 细菌与COPD
COPD稳定期患者群落多样性较健康人显著减小，拟杆菌门在COPD组显著减少，假单胞菌属丰度明显增加，韦永菌属减少[6]。有研究对COPD稳定期、加重期、治疗后2周和恢复后6周的痰标本进行检测，发现主要有以下4门细菌(约占98.4%)：厚壁菌门(51.4%)、变形菌门(35.9%)、放线菌门(6.5%)或拟杆菌门(4.6%)。在属水平上，最常见细菌依次为链球菌属、嗜血杆菌属、莫拉菌属和假单胞菌属，4个属都是肺部典型微生物[7]。COPD急性加重被认为与呼吸道微生态和气道炎症改变有关。据统计大约70%急性加重原因为呼吸道感染，其中细菌40%～60%，呼吸道病*约30%和非典型菌5%～10%[8]。变形菌门和厚壁菌门被认为与急性加重有关，但具体到种属水平尚无一致认识。有研究显示[7]，莫拉菌属在加重期较非加重期显著升高，然而链球菌属、嗜血杆菌属和假单胞菌属的改变在稳定期和加重期差异无统计学意义。但另外一项研究发现稳定期卡他莫拉菌和肺炎链球菌密度较加重期低，而流感嗜血杆菌在加重期和稳定期的密度相似[9]。还有研究显示嗜血杆菌、假单胞菌和莫拉菌的相对丰度在急性加重期选择性增加[10]。究其原因，可能与急性加重期选择的治疗方案不同有关。不同治疗方案可影响肺部微生态构成，还进一步影响到治疗后和恢复后的微生物。单用抗生素患者变形菌门减少，而单用激素患者变形菌门增加[10]。Wang等[7]的研究显示，单独使用激素组α多样性减小，变形菌门增加超过厚壁菌门，嗜血杆菌属和莫拉菌属增加，而链球菌属减少；在使用抗生素组(单用或联用激素)α多样性和细菌构成趋势相反。另外，还可能与不同急性加重表型(细菌性、嗜酸粒细胞性、病*性、细菌＋嗜酸粒细胞性、病*＋细菌性、非炎症性)有关[7]。细菌亚组与嗜酸粒细胞亚组相比，α多样性和厚壁菌门显著减小，变形菌门增加；细菌亚组链球菌属显著减少，而嗜血杆菌属增加。此外，嗜酸粒细胞亚组与其他亚组相比，变形菌门和厚壁菌门比例显著减少。
2 细菌与支气管哮喘
支气管哮喘(简称哮喘)患者的细菌载量较健康人明显增加，气道微生态失调以下呼吸道变形杆菌门增加为成人哮喘的一致性特征。变形菌门成员与疾病特征如气道高反应性及激素抵抗有关。变形菌门的丛毛单胞菌科、鞘脂单胞菌科和草酸杆菌科与气道高反应性高度相关[11]。进一步研究发现变形菌门的副流感嗜血杆菌、产黑素普雷沃菌可通过激活TAK1/MAPK诱导激素抵抗[12]。还有报道难治性哮喘患者的气道菌群主要为卡他莫拉菌或嗜血杆菌属或链球菌属的其中一个菌种[13]。重度和非重度哮喘组患者菌群构成也有所不同，两组患者拟杆菌门和梭状杆菌门均减少，但非重度哮喘组以变形杆菌门增加为主，而重度哮喘组以厚壁菌门增加为主，其中链球菌属与哮喘严重程度呈正相关[14]。鉴于重度哮喘与非重度哮喘患者的菌群差异较大，将重度哮喘分为不同表型进行研究，发现不同表型的重度哮喘患者菌群构成亦有所不同[15]：ACQ评分恶化主要与变形菌门(如巴斯德菌科、肠杆菌科、奈瑟菌科、伯克菌科和假单胞菌科)相关；而ACQ评分改善主要与放线菌门(如链霉菌科、诺卡菌科和分枝杆菌科)相关。体质量指数(BMI)主要与拟杆菌门和厚壁菌门(如普雷沃菌科、支原体科、毛螺旋菌科和螺旋体科)有关，而与变形菌门无关。诱导痰总白细胞数与变形菌门有关。大部分支气管活检组织嗜酸粒细胞数与变形菌门、厚壁菌门呈负相关，细菌负荷与嗜酸粒细胞浸润呈负相关。支气管上皮细胞表达FK结合蛋白基因(糖皮质激素反应性的一个指标)与放线菌相关。TH17相关基因则与变形菌门(巴斯德菌科、肠杆菌科和芽孢杆菌科)相关。
3 细菌与支气管扩张症
长期以来，人们只