新冠肺炎全球大流行给世界造成了重大健康卫生及经济问题。导致此病的新冠病*（SARS-CoV-2）可感染人肺造成肺损伤，多脏器衰竭甚至死亡。虽然，新冠疫苗的研发快速发展，国内外的疫苗很多进入到临床三期实验，但是病*变异导致疫苗失效一直是潜在的风险。最近，有报道显示，新的变异新冠病*正在快速扩散。因此，要想控制新冠肺炎的流行，需要基础，临床，公共卫生等联合起来，研发广谱疫苗，寻找治疗药物，研究病*复制及和宿主的相互作用等。要想进行这些研究，需要一个比较好的感染模型来模拟病*感染及致病性等。虽然，目前大多应用VeroE6,A等细胞作为细胞感染模型，但是，Vero细胞属于绿猴肾细胞，A为人肺癌细胞，不能很好模拟病*的感染和致病。因此，很有必要建立人源的新细胞模型用于病*感染研究。来自南方医科大学的荣知立教授和武汉病*所陈新文教授合作利用干细胞分化技术建立了呼吸道类器官，此类器官可支持SARS-CoV-2感染，并且瑞德西韦可在此模型下抑制SARS-CoV-2的复制。该成果于年8月以“HumanEmbryonicStemCell-derivedLungOrganoids:aModelforSARSSARS-CoV-2InfectionandDrugTest”为题的预印版形式发表在bioRxiv上。
图1.干细胞分化人呼吸道及肺泡类器官
该研究团队利用胚胎干细胞（H9）进行分化，根据之前建立的分化方案，将细胞分化为呼吸道类器官（hAWOs）及肺泡类器官(hALOs)。该类器官表达相关细胞分子，包括了四种呼吸道上皮细胞：纤毛、杯状、棒状和基底细胞。此外，分化条件下还诱发受体ACE2和TMPRSS2水平升高，对SARS-CoV-2的感染至关重要。
接下来该研究团队对这些类器官进行病*感染以检测其接受SARS-CoV-2的情况。通过病*感染（MOI=1）hAWOs和hALOs，病*可在感染24h后检测出来直到72h后稳定下来。免疫荧光染色发现，病*主要感染上皮细胞。另外，该类器官还可支持病*感染效率高达85%以上，同时可产生感染性病*颗粒。进一步研究发现，SARS-CoV-2病*主要是感染纤毛细胞、杯状细胞和2型肺泡上皮细胞。而且，1型肺泡上皮细胞基本不被感染。
图2.SARS-CoV-2可在人呼吸道及肺泡类器官复制
另外，研究团队研究病*在细胞复制过程中的细胞变化状态。RNAseq技术研究发现，在病*感染后部分细胞因子表达上调，部分因子表达下调。上调基因主要与宿主免疫反应有关。细胞因子包括：TNF、CXCL8、CXCL2、CXCL3、CXCL10、IFIM3及MX1等表达在感染后明显上调，结果与新冠肺炎病人的检测结果一致，提示该类器官可模拟人体感染SARS-CoV-2后的宿主反应研究。
在此模型的基础上，研究团队研究了瑞德西韦药物对SARS-CoV-2的作用。研究发现，瑞德西韦可显著抑制病*的复制，提示该模型可以很好支持SARS-CoV-2的感染和用于药物药效的评价等方面。
图3.瑞德西韦抑制SARS-CoV-2病*在人呼吸道及肺泡类器官复制
最后，研究团队以胚胎干细胞分化建立的人呼吸道及肺泡类器官成功模拟自然情况下病*对人类呼吸道的感染方式，成熟的呼吸道类器官可用来检测SARS-CoV-2感染人类的能力及病*变异分析。该新的成果为新冠病*的感染、致病及药物筛选等提供了一个崭新的平台。
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