噬菌体的不同剂型和给药方式
20世纪60年代有人报道了吸入式噬菌体疗法，东欧国家，尤其是格鲁吉亚、俄罗斯和波兰，其使用情况不断改善。喷雾器等吸入技术允许将噬菌体局部输送到感染部位[1]。用于雾化和吸入的液体和干粉噬菌体制剂已被广泛研究，以及许多体内和体外研究，以确定噬菌体疗法的安全性和有效性，确定使用雾化器进行噬菌体吸入治疗的可能性。液体噬菌体制剂在动物模型呼吸道感染中大多集中在鼻腔滴注[2]和雾化[3]输送液体制剂上。商业噬菌体制剂（如格鲁吉亚共和国的治疗用噬菌体制剂和美国食品和药物管理局（FDA）批准的食品保护产品）现有很多；最近有人提出将噬菌体包埋到脂质体中，以延长噬菌体的存活率和生物分布；给药雾化一直是噬菌体雾化和给药进入呼吸道的主要方法。按照蛋白质的药物的开发途径，噬菌体被加工成干粉制剂，便于运输和储存，以及延长储存稳定性。冷冻干燥已被证明是一种将噬菌体稳定在固态以便长期储存的极好技术。喷雾干燥是一种广泛使用的技术，它以单步方法生产用于肺部输送的细小药物颗粒，并且比冷冻干燥成本更低。但湿度似乎是噬菌体失活的更重要因素。不同剂型的噬菌体制剂在进行长期保存试验中显示都会有不同程度的损失即噬菌体的效价会有不同程度的降低。药代动力学
有研究表明评估了一种分枝杆菌噬菌体（D29）在健康小鼠体内的药代动力学[3]。他们通过气管内给药，将PennCenturyMicroSprayer?喷雾器连接到高压注射器上，将5×PFU噬菌体输送到动物体内。大约10%的雾化噬菌体（4×PFU）到达肺部，并在72小时内被清除。在其他器官，包括脾脏、肾脏和大脑中发现了低浓度的噬菌体，脑组织中的噬菌体检测表明，噬菌体能够通过神经或血脑屏障转移到嗅球[4]。当通过腹腔途径输送噬菌体时，只有PFU到达肺部，12小时后噬菌体被清除。脾脏和肾脏中的噬菌体浓度最初较高（PFU），但12小时后数量迅速减少。噬菌体具有自我复制能力，即使初始浓度相对较低，也能消灭细菌。噬菌体动力学是非线性的。噬菌体与抗生素的联合应用
最近的一项研究表明了这种协同作用的可能原因。当耐药细菌暴露于噬菌体时，作为一种保护机制，细菌将开始产生噬菌体耐药性。在这个过程中，耐药机制（外排泵丧失）受到损害。通过对噬菌体失去敏感性，细菌恢复了对抗生素的敏感性。有许多不同种类的抗生素和噬菌体可能表现出协同作用。需要进一步的研究来开发抗生素噬菌体疗法，以更好地满足患者的临床需求。在过去几年中，研究反复表明，抗生素和噬菌体之间存在协同作用，这可能会改善肺部细菌感染治疗的临床结果[5]。
噬菌体的预防作用
预防性治疗噬菌体P3-CHA可以拯救感染铜绿假单胞菌菌株的小鼠，通过鼻内途径以3×CFU接种细菌，在感染后两天内存活率为0%。在细菌感染前4天，以3×PFU的速度经鼻输送P3CHA噬菌体可导致%的存活率。在另一组小鼠中，给予同等剂量的热处理（80°C）噬菌体。该组所有小鼠均在2天内死亡，这表明活性噬菌体对肺部感染小鼠的治疗和存活负有责任。组织病理学检查显示，P3-CHA治疗组小鼠的肺损伤程度低于对照组。与未使用噬菌体治疗的小鼠（25只中有16只）相比，使用噬菌体预防性治疗的小鼠（25只中有7只）的病变严重程度评分显著降低（p=0.）。此外，与对照组相比，经噬菌体处理的小鼠肺部细菌计数显著降低（p=0.）[6]。
噬菌体不仅能阻止细菌生长，而且能在数天内保护宿主免受细菌入侵。可在健康和感染动物模型中进一步研究吸入性噬菌体的动力学，以扩展我们的知识，并评估活性噬菌体从肺部感染部位以及全身循环中的清除率。这将有助于了解吸入性噬菌体潜在预防性使用的剂量方案。开发噬菌体作为预防性治疗的努力可能会使医疗保健提供者、免疫缺陷患者和肺部感染患者的家属受益。
噬菌体制剂在治疗呼吸道感染中的应用前景
目前的法规不允许充分发挥噬菌体疗法的益处。然而，监管机构正在积极合作，寻找噬菌体治疗的最佳途径。尽管存在所有这些挑战，但吸入式噬菌体疗法在帮助治疗呼吸道感染，尤其是由耐多药细菌引起的呼吸道感染方面仍具有巨大潜力。
参考文献：
[1].GolshahiL,SeedKD,DennisJJ,FinlayWH,Towardmoderninhalationalbacteriophagetherapy:nebulizationofbacteriophagesofBurkholderiacepacia